Tercera ola de COVID-19: necesitamos mejores antivirales, además de vacunas

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por Vicente Soriano

 

El entusiasmo tras el inicio de la vacunación masiva frente al COVID-19 se ha enfriado tras la descripción de nuevas variantes del coronavirus con mutaciones que aumentan su transmisibilidad o reducen la eficacia de las vacunas.

Estamos en la tercera ola de COVID-19 y el futuro vuelve a ser de lo más incierto. El nuevo coronavirus ha venido para quedarse, eso está claro. Podemos vaticinar que, en un escenario de eficacia parcial de las vacunas y ausencia de infección en más del 70% de la población, no se adivina un final de la pandemia hasta dentro de 2-3 años. Solo para entonces las reinfecciones serán lo habitual y mayoritariamente solo causarán catarros. El SARS-CoV-2 se habrá transformado en uno más de los coronavirus endémicos que producen resfriados en invierno.

Nuevas variantes de escape inmune

La cepa original descrita en Wuhan –parece que tras un salto a humanos desde el reservorio en murciélagos–, ha ido adaptándose a la población a lo largo de los meses de pandemia. En abril adquirió una mutación D614G en la proteína espicular (‘S’, spike) de la envuelta viral, que le confirió ventaja en la transmisión.

En Inglaterra surgió la variante B.1.1.7, que se ha distribuido por casi todo el mundo. Se transmite más porque un grupo de mutaciones en la proteína ‘S’ hacen que se adhiera más fácilmente al receptor ACE2 en las células de las vías respiratorias humanas. La mutación N501Y parece ser la principal responsable de su mayor contagiosidad, por un aumento de afinidad del virus al receptor celular.

De forma independiente, en Sudáfrica se describió hace unas semanas la variante B.1.351, que incorpora más mutaciones en la proteína ‘S’. Entre ellas está la mutación N501Y, ya descrita en la variante británica y asociada a mayor transmisibilidad. Sin embargo, la variante sudafricana tiene, además, una mutación E484K que altera el lugar de reconocimiento de los anticuerpos producidos frente al SARS-CoV-2, tanto en la infección natural como tras la administración de las vacunas actuales (o de primera generación). Es la principal responsable de la menor susceptibilidad a los anticuerpos. Esas mutaciones podrían ocasionar una menor eficacia de las vacunas y/o favorecer reinfecciones.

Más recientemente, en pacientes del Amazonas en Brasil, se ha descrito la variante P.1, próxima a la variante sudafricana, con la que comparte las mutaciones N501Y y E484K, que confieren mayor transmisibilidad y escape inmunitario, respectivamente. A la vista de esta información, tanto Moderna como Pfizer han salido al paso diciendo que ya están desarrollando nuevas vacunas con actividad frente a esas nuevas variantes del SARS-CoV-2.

Por último, en California se ha comunicado el aislamiento de una nueva variante CAL.20C, que tiene una mutación L452Y, que confiere mayor transmisibilidad.

Virus ARN, cuasiespecies y mutaciones

El reconocimiento de mutaciones de escape inmunitario en el coronavirus del COVID-19 no debe considerarse algo sorprendente. La variabilidad genética en los coronavirus sigue el patrón de otros virus ARN, como el VIH o el virus de la hepatitis C. Se comportan como cuasiespecies, esto es, un conjunto heterogéneo de secuencias genéticas, todas similares a una secuencia patrón (o consenso), que evolucionan a lo largo del tiempo en los sujetos infectados.

Aunque hay una nucleasa que corrige errores durante la replicación del SARS-CoV-2, la constelación de mutantes que se producen a diario es muy elevada, de modo que preexisten la mayoría de mutaciones que confieren escape inmunitario y/o resistencia a los antivirales. ¡Incluso antes de que se administren las vacunas o los fármacos!

Nuevos antivirales frente al coronavirus

En la actualidad el arsenal terapéutico frente a COVID-19 se restringe a los corticoides y el remdesivir. Los esteroides son antiinflamatorios y reducen la progresión a neumonía bilateral y las complicaciones de la tormenta de citoquinas que pueden aparecer a los 7-10 días de la infección inicial. Por su parte, el remdesivir es un inhibidor de la RNA polimerasa viral, aunque tiene poca potencia antiviral.

En un intento de acabar con la escasez de tratamientos, se ha explorado la actividad de la plitidepsina (Aplidin). Se trata de una molécula que inhibe la proteína citoplásmica EF1A en las células infectadas, que se recluta para la síntesis de la nucleocápside viral. ¿Podría ser eficaz? En Estados Unidos, un grupo de investigadores liderados por el español Alfredo García-Sastre ha publicado en Science que plitidepsina tiene una potencia antiviral in vitro más de 25 veces superior al remdesivir. Aunque es una gran noticia, los resultados deben confirmarse por otros grupos y está por ver que sean extrapolables a humanos.

La plitidepsina fue aprobada originalmente en 2018 en Australia para el tratamiento de rescate del mieloma múltiple, un cáncer hematológico. Se administra por vía intravenosa. La demostración de que tiene actividad antiviral frente al SARS-CoV-2 es esperanzadora. Abre las puertas a considerar la posibilidad de usar el fármaco y sus derivados para el tratamiento del COVID-19. O incluso para la prevención del contagio, mediante formulaciones en aerosol y/o de liberación prolongada, que pudieran funcionar como ‘quimiovacunas’ o profilaxis pre-exposición (PrEP), de modo similar a lo que hacemos en la infección por VIH.

En cualquier caso, parece indiscutible que es prioritario el desarrollo de nuevos y más potentes antivirales frente al SARS-CoV-2. De especial urgencia a la vista de la proliferación de variantes de escape inmune.


Vicente Soriano profesor de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Internacional de La Rioja, es uno de los expertos nacionales en enfermedades infecciosas, particularmente en hepatitis y VIH. Se formó como médico en Barcelona, donde luego cursó la especialidad de Medicina Interna. Más adelante, realizó una estancia post-doctoral en Estados Unidos. En 1992 se incorporó al Hospital Carlos III de Madrid, donde lideró el grupo de investigación en enfermedades infecciosas hasta hace unos años. Las publicaciones de su grupo figuran entre las primeras en el ranking mundial de impacto científico en VIH/sida y en Hepatitis. El Dr. Soriano es actualmente el editor de AIDS Reviews y colabora en el consejo editorial de otras revistas médicas internacionales de enfermedades infecciosas. Ha sido asesor de la OMS, de la Comisión Europea y del Plan Nacional del SIDA.
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